ICH M7 Workflow Guide
Vom SMILES zur Expert-Review-ready Mutagenitäts-Tabelle — was ICH M7 (R2) verlangt und wie ein MCP-gestützter Workflow das in unter 90 Sekunden pro Batch liefert, ohne Compliance-Kompromisse.
1. Was ICH M7 (R2) verlangt
ICH M7 (R2) ist die internationale Leitlinie zur Bewertung und Kontrolle DNA-reaktiver mutagener Verunreinigungen in Pharmazeutika. Sie definiert fünf Klassen (1: bekannte Mutagene mit nachgewiesenem Krebsrisiko, 2: bekannte Mutagene ohne Krebsdaten, 3: alarmierende Strukturen ohne ausreichende Daten, 4: alarmierende Strukturen mit negativen Test-Daten, 5: keine Alerts). Für jede synthetische Verunreinigung muss eine Bewertung durch zwei komplementäre QSAR-Methoden erfolgen: ein expert-rule-based System (z.B. Derek Nexus) plus ein statistisches System (z.B. Sarah Nexus, Leadscope, Bayesian-basierte Modelle).
2. Klassischer Workflow (Excel + manuelle Statistik)
Typischer Ablauf in einem Med-Chem-Team ohne MCP: SMILES manuell aus Synthese-Notes extrahieren, in zwei separate Web-Interfaces eingeben, Outputs als CSV exportieren, in Excel zusammenführen, Klassifikation nach ICH M7-Decision-Tree manuell durchgehen, Domain-Applicability prüfen, Expert-Review-Tabelle aufbereiten. Aufwand: 4 Stunden für 50 Strukturen. Reproduzierbarkeit nach 18 Monaten: schwach (Tool-Versionen ändern sich, Input-Strings drift, Ergebnisse rekonstruieren wird zur Detektivarbeit).
3. MCP-Workflow mit covatox_assess_ichm7_batch
Mit dem covatox-Tool covatox_assess_ichm7_batch übergibt der Agent eine Liste von SMILES-Strings als Input. Das Tool führt zwei deterministische QSAR-Modelle aus (rule-based + statistical), kombiniert sie nach ICH M7-Klassen 1–5, dokumentiert Domain-Applicability für jede Vorhersage und liefert eine strukturierte JSON-Tabelle. Output ist version-pinned: gleiche Inputs ergeben gleiche Outputs, jederzeit reproduzierbar.
4. Beispiel-Call
# MCP-Aufruf via Claude Desktop oder beliebigem MCP-Client
{
"tool": "covatox_assess_ichm7_batch",
"input": {
"smiles_list": ["CC(=O)Nc1ccc(O)cc1", "Nc1ccc(N)cc1", ...],
"include_domain_check": true
}
}5. Audit-Trail
Jeder Call wird protokolliert mit: Tool-Version, Modell-Version (rule-based + statistical), Input-Hash (SHA-256 über die SMILES-Liste), Output-Hash, Timestamp (UTC), authentifizierter User. Bei einer EMA- oder FDA-Inspektion lässt sich jede einzelne Bewertung Jahre später re-instantiieren — die Maschine produzierte exakt diesen Output zu diesem Zeitpunkt mit diesen Modell-Versionen.
6. Was bleibt menschlich
Class-3-Substanzen (alerts vorhanden, unzureichende Daten) erfordern weiterhin Expert-Review durch einen qualifizierten Tox-Experten. Class-1 (known mutagens) wird gemeldet, aber nicht automatisch geblockt — die Discovery-Decision bleibt beim Med-Chem-Lead. Class-5 (no alert) wird automatisch freigegeben mit Audit-Trail. Die Maschine entlastet, der Mensch entscheidet.
7. GAMP 5 Software Category 4 Argumentation
covatox_assess_ichm7_batch fällt in GAMP 5 Software Category 4 (Configured Product), nicht Category 5 (Custom Software). Das bedeutet: der Validation-Aufwand fokussiert auf URS, FS, Configuration, Risk Assessment und User Acceptance Testing — nicht auf Source-Code-Reviews und Code-Coverage-Metriken. CovaSyn liefert in der Enterprise-Subscription ein vorbereitetes Validation-Pack mit URS-Templates, Risk-Assessment-Matrix und IQ/OQ/PQ-Vorlagen, das der QA-Lead anpasst und unterschreibt. Validation-Effort fällt typischerweise von 4–8 Wochen auf 1–2 Wochen.
8. Caveats
Das Tool ersetzt keinen qualifizierten Tox-Experten. Es macht die Vorarbeit auditierbar und reduziert manuellen Aufwand. Die finale ICH M7-Klassifizierung und die Submission-Strategie bleiben Verantwortung von QA und Reg-Affairs. Domain-Applicability-Flags müssen ernst genommen werden — Strukturen außerhalb des trainierten Modell-Spaces erfordern explizite Expert-Bewertung.